L'IIS La Fe avança en la identificació de noves rutes de senyalització i dianes terapèutiques per a patologies neurodegeneratives com la malaltia de Huntington

Un estudi, realitzat amb el model nematode Caenorhabditis elegans (C.elegans), ha permés identificar diversos components d'una ruta de senyalització hormonal (sulfotransferasas i sulfatasas) que activen un receptor nuclear (NHR-1) per a produir canvis lipídics (elongasas, desaturasas, etc) que modulen l'homeòstasi de proteïnes. Molts d'aquests components tenen homologia amb mamífers, i al seu torn, la seua activitat pot ser modulable pel que són potencials dianes farmacològiques per a aquesta malaltia.

Tal com recull l'article 'Changes in lipid metabolism driven by steroid signalling modulate proteostasis in C. elegans', publicat en la revista EMBO Reports, investigadors i investigadores de l’IIS La Fe i CIBERER, en col·laboració amb altres institucions, han descobert que l'alliberament d'un senyal hormonal, des d'unes neurones sensorials del cuc C. elegans, denominades ASJ, modula l'activitat del receptor nuclear NHR-1, encarregat de regular gens del metabolisme dels lípids.

Altres malalties neurodegeneratives com les malalties d'Alzheimer i Parkinson i l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA) posseeixen components en comú amb l'EH, en les quals es produeixen agregats proteics tòxics que es deriven d'un plegament incorrecte de les proteïnes causants de la malaltia.

L'autora d'aquest treball, la doctora Ana Pilar Gómez, assegura que "la caracterització dels gens que modifiquen la malaltia -accelerant-la o retardant-la- és fonamental per a conéixer noves maneres de combatre aquesta patologia". Per això, l'objectiu del laboratori de Biologia Molecular, Cel·lular i Genòmica, en col·laboració amb grups d'investigació com la Unitat Analítica i la Unitat de Biomarcadors i Medicina de Precisió (UBYMP) de l’IIS La Fe, entre altres, és identificar noves rutes de senyalització i dianes terapèutiques que regulen l'homeòstasi de proteïnes associada a defectes de proteïnes mal plegades amb tendència a agregar-se i que siguen modulables per fàrmacs, com ha sigut demostrat per al complex enzimàtic AMPK el qual pot activar-se per diferents fàrmacs com la metformina i el salicilato (Gómez-Escribano AP et al., 2020, Pharmacological research).

En aquest sentit, s'ha observat que, en el cuc C. elegans, en les cèl·lules del qual es reprodueixen alguns dels problemes que tenen les neurones dels pacients, l'alliberament d'un senyal hormonal que es distribueix a altres teixits, modula l'activitat del receptor nuclear NHR-1. En alterar l'expressió dels gens del metabolisme dels greixos hi ha un impacte substancial sobre l'agregació de proteïnes amb poliglutamines (poliQs).

La malaltia de Huntington

L'EH és una patologia d'origen genètic produït per una expansió de les repeticions CAG (citosina, adenina i guanina) en el primer exó del gen HTT que codifica la proteïna huntingtina. Quan aquestes expansions es repeteixen fins a 36 ocasions o més, els pacients pateixen una neurodegeneració que afecta, principalment, al nucli estriat i al còrtex prefrontal.

És una malaltia minoritària per la seua baixa prevalença i es caracteritza per una deterioració progressiva de les habilitats motores i cognitives, ja que provoca que les neurones d'aquestes regions deixen de funcionar. Els pacients que pateixen aquesta patologia manifesten coreja (moviments involuntaris), descoordinació motora, desordres psiquiàtrics i declivi cognitiu.

En l'actualitat no existeix cap tractament que frene o cure la malaltia. Els trastorns del moviment s'aborden amb amb anticoreics i els problemes psiquiàtrics amb antidepressius corrents. Els treballs realitzats pel grup d'investigació de Biomedicina Molecular, Cel·lular i Genòmica en models animals d'EH i els estudis transversals de pacients amb la malaltia, busquen identificar gens que acceleren o retarden l'aparició dels símptomes ja que la seua caracterització permetria identificar noves rutes de modulació i potencials dianes terapèutiques que restauren l'homeòstasi de proteïnes amb tendència a agregar-se, com el treball recentment publicat.