Understanding Immune Evasion in Neuroblastoma: Tumor Microenvironment Heterogeneity and Therapeutic Implications

Doctoranda: Esther Coronado Mondragón
Dirigida por: Dra. Adela Cañete, Dr. Jaime Font de Mora Saínz

Grupo de investigación Clínica y Traslacional en Cáncer

El neuroblastoma de alto riesgo (HR-NB) representa un importante desafío clínico debido a la resistencia a los tratamientos actuales y a la escasez de mutaciones accionables que permitan enfoques terapéuticos personalizados. Este estudio se centró en investigar las interacciones entre el microambiente inmune tumoral (TIME) y los subtipos de HR-NB, con el objetivo de identificar estrategias capaces de potenciar la respuesta inmune y superar la resistencia al tratamiento.

Los tumores con deleción de 11q presentaron un perfil inflamatorio caracterizado por niveles elevados de células T CD8+, células T CD4+ de memoria en reposo y macrófagos asociados al tumor (TAMs). Además, mostraron altos niveles de los mediadores inmunosupresores PD-L1, IL-10, TGF-β1 e IDO-1. Observamos que las células de NB promovían la polarización de los TAMs hacia un fenotipo M2, favoreciendo así la proliferación tumoral y la plasticidad del linaje mesenquimal. Al evaluar el impacto de los macrófagos en la eficacia de la terapia con CAR-T, descubrimos que los macrófagos M2 reducían la eficacia de las CAR-T dirigidas contra PHOX2B al reducir la expresión de MHC I. Por el contrario, los macrófagos M1 mantenían o incluso aumentaban esta expresión, mejorando la presentación de antígenos y la efectividad de las CAR-T.

Asimismo, los tumores primarios de HR-NB con deleción de 11q mostraron una marcada inestabilidad genómica, evidenciada por numerosas aberraciones cromosómicas segmentarias (SCAs). Estos tumores también presentaron una menor expresión de genes clave para la reparación del ADN, como ATM, H2AX, CHEK1 y MRE11A, sin mutaciones adicionales en dichos genes e independientemente de la metilación de su promotor. Paralelamente, identificamos que la hipermetilación de RASSF1A era un evento común tanto en tumores amplificados para MYCN como en aquellos con deleción de 11q, actuando como un marcador pronóstico negativo. También identificamos una firma epigenética compuesta por 52 sitios CpG que permite distinguir ambos subtipos de HR-NB y regula genes clave como CSF1R y CCR7, asociados al reclutamiento de macrófagos y linfocitos, la supresión inmune y un pronóstico desfavorable.

En conclusión, nuestros hallazgos subrayan el papel crítico de los TAMs en los mecanismos de resistencia del NB y respaldan el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas contra estos macrófagos como una vía prometedora para reforzar la respuesta inmune antitumoral y mejorar el pronóstico de los pacientes con HR-NB.

Import Outlook Calendar Import Google Calendar