MODELOS IN VITRO PERSONALIZADOS BASADOS EN CÉLULAS PLURIPOTENTES PARA EL ESTUDIO DE LA TOXICIDAD HEPÁTICA INDUCIDA POR FÁRMACOS DE CARÁCTER IDIOSINCRÁSICO.

Doctoranda: María Pelechá Salvador

Dirigida por: Dra. María Teresa Donato Martín

Dra. Laia Tolosa Pardo

Unidad de Hepatología Experimental, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe

El daño hepático inducido por fármacos (DILI) es una reacción adversa a medicamentos y otros xenobióticos que representa una de las causas más relevantes de fallo hepático agudo y es uno de los principales motivos de retirada de fármacos en las fases de desarrollo y farmacovigilancia.

El DILI es un proceso patológico multifactorial que no se puede recapitular en los modelos in vitro actuales. Además, el DILI idiosincrático (iDILI), que es aquel que aparece en un reducido número de pacientes susceptibles, es difícil de diagnosticar y predecir en los modelos propuestos hasta el momento. Por esta razón, se han propuesto nuevos modelos capaces de reproducir las características específicas de pacientes concretos, lo suficientemente adaptables para ser de aplicación práctica, lo cual, es particularmente importante para el diagnóstico diferencial y la predicción del iDILI.  

En la presente tesis, se ha explorado el uso de células con fenotipo hepático derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de diferentes donantes como modelo para el estudio del DILI. Las líneas de iPSC se obtuvieron mediante reprogramación de las células mononucleares de sangre periférica, se diferenciaron a fenotipo hepático (HLC o hepatocyte-like cells) y se caracterizaron a nivel de expresión y funcionalidad.

Los resultados mostraron que las HLC obtenidas a partir de la diferenciación de iPSC de diferentes donantes presentan rasgos transcriptómicos, metabolómicos y funcionales
hepáticos y, además, emulan el perfil de actividades de biotransformación de los donantes de origen, aunque con un estado inmaduro o temprano.

Los ensayos de toxicidad demostraron que las HLC son sensibles a la exposición a fármacos hepatotóxicos con una respuesta equiparable a las células de origen hepático y reproducen los mecanismos de hepatotoxicidad inducidos por fármacos modelo. Además, exhiben una respuesta diferencial a los fármacos según el donante, indicando su potencial para estudios de susceptibilidad interindividual a la hepatotoxicidad inducida por fármacos. Por último, la exposición de las HLC de un paciente con sospecha de iDILI al agente supuestamente responsable del episodio de hepatotoxicidad reveló cambios a nivel transcripcional compatibles con el patrón de daño colestásico mostrado por el paciente, evidenciando su potencial como modelo personalizado para el estudio in vitro de casos concretos de iDILI.

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