Estudio de la evolución clonal en leucemia mieloblástica aguda con mutación NPM1 mediante separación celular por citometría de flujo.

Doctoranda: Beatriz Martín Herreros
Dirigida por: Dr. Pau Montesinos Fernández, Dra. Amparo Sempere Talens y Dra. Lourdes Cordón Gallego

Grupo de Investigación en Hematología y Hemoterapia

La leucemia mieloblástica aguda (LMA) es una neoplasia hematológica caracterizada por la proliferación clonal de precursores hematopoyéticos. Aproximadamente el 30% de los casos de los pacientes adultos presentan mutación en NPM1, una alteración molecular bien definida con heterogeneidad inmunofenotípica que puede identificarse mediante citometría de flujo multiparamétrica (CFM).

La mutación NPM1 suele asociarse con un pronóstico favorable, aunque puede variar en función de las comutaciones presentes. El seguimiento de la enfermedad residual medible (ERM) en LMA con NPM1 se realiza mediante RT-qPCR. Sin embargo, en pacientes con pérdida de NPM1, la CFM podría detectar células residuales de ERM que escapan de la monitorizacion molecular.

El conocimiento de los mecanismos subyacentes de la evolución clonal en estos pacientes resulta fundamental para comprender el papel de las mutaciones adicionales en las células leucémicas en el contexto de la recaída, así como para evaluar su influencia en la progresión de la enfermedad. Esta entidad representa una oportunidad para el estudio de la ERM y de la evolución clonal, debido a que la mutación está presente desde los estadios iniciales de la leucemogénesis y a su vez presenta una gran estabilidad a la recaída de la LMA, donde es posible observar clones diferentes al original con perfiles inmunofenotípicos distintos de los detectados al diagnóstico. Esta tesis doctoral se centró en la caracterización y correlación inmunofenotípica y molecular de la LMA con mutación en NPM1, analizando 91 pacientes diagnosticados en un solo centro. Al diagnóstico, se identificó una marcada heterogeneidad clonal con detección de células leucémicas inmaduras, comprometidas a línea mieloide no monocítica y monocíticas, además de alteraciones inmunofenotípicas y patrones de maduración específicos de la LMA con NPM1. La asociación entre patrones inmunofenotípicos y perfiles mutacionales podría contribuir a estratificar el pronóstico.

El análisis en la recaída mostró que el mantenimiento de las mutaciones iniciales sumado a la adquisición de otras nuevas (clon inicial con evolución) muestra una tendencia a presentar cambios en los patrones inmunofenotípicos, mientras que el mantenimiento de las mismas mutaciones del clon inicial (clon idéntico) parece predisponer a una mayor estabilidad inmunofenotípica. El estudio de la ERM evidenció una alta correlación entre CFM y RT-qPCR, destacando la mayor sensibilidad del método molecular. Sin embargo, la CFM demostró ser útil para detectar clones leucémicos emergentes NPM1 negativos en la recaída. En conclusión, esta tesis amplía el conocimiento sobre la LMA con mutación en NPM1, integrando la caracterización inmunofenotípica y el perfil mutacional en el diagnóstico y la recaída. Estos hallazgos subrayan la necesidad de estudios prospectivos que exploren la heterogeneidad y dinámica clonal, con vistas al desarrollo de estrategias terapéuticas más personalizadas y efectivas.

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