Describen un nuevo síndrome de discapacidad intelectual ligado al cromosoma X

Parece una “historia de detectives genéticos”, así describe el genetista del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) en Estados Unidos, el trabajo desarrollado por médicos e investigadores en nueve estados de EEUU y de otros ocho países de todo el mundo para la descripción de este nuevo síndrome genético.

El objetivo de este estudio, coordinado por el centro de Nueva York y en el que ha colaborado activamente el grupo acreditado de Investigación Traslacional en Genética del IIS La Fe, ha sido documentar y describir detalladamente un nuevo síndrome genético que afecta tan solo a varones y que provoca discapacidad intelectual y malformaciones físicas graves. El poder de las redes sociales y las herramientas de internet han permitido el contacto y el trabajo colaborativo de todos estos investigadores.

Este síndrome, extremadamente raro y que aún carece de nombre, provoca retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual (DI), generalmente graves. Los niños afectados suelen también tener otras manifestaciones características como malformaciones faciales y el tono muscular débil en todo el cuerpo, una condición que los médicos llaman hipotonía generalizada. El resultado de este trabajo ha sido recogido en un artículo, publicado en la prestigiosa revista American Journal of Human Genetics, que describe 14 casos de niños afectados procedentes de 11 familias no relacionadas.

"Informalmente, le llamamos síndrome TAF1, porque es el gen TAF1, localizado en el cromosoma X, el que está mutado en todos los pacientes", según explica el profesor Gholson Lyon, psiquiatra infantil e investigador de genética. Lyon comenzó a sospechar de la existencia de este nuevo síndrome en el año 2010, cuando llegó a su consulta una familia en Utah con dos hermanos jóvenes gravemente enfermos con síntomas similares.

Los chicos, de dos años de diferencia, sufrían discapacidad intelectual, según explica Lyon, quien también detectó otros síntomas en común, incluyendo particulares rasgos faciales, que no estaban descritos en la literatura médica. A partir de estos casos comenzó a estudiar e investigar y contactó con médicos y genetistas que pudieran haber visto pacientes similares.

En los niños varones, las enfermedades ligadas al cromosoma X están entre las causas probables de retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual. Esto se debe a que las mujeres tienen dos copias del cromosoma X, lo que significa que tienen una “copia de seguridad” si un gen en uno de sus dos cromosomas X fuera defectuoso. Por el contrario, los chicos  tienen una sola copia de este cromosoma, es decir, no tienen copia de seguridad, por lo que cualquier mutación ligada al cromosoma X puede potencialmente causar serios problemas clínicos.

Tras encontrar una mutación de una sola letra del ADN en el gen TAF1 en ambos hermanos, Lyon dio a conocer su hallazgo a través del portal web “BioRxiv”, donde los científicos pueden comunicar sus resultados antes de publicarlos en revistas científicas con el fin de buscar la colaboración de otros investigadores. En este portal se detalló la mutación del gen TAF1 que sufrían los hermanos de Utah. “Esto resultó ser un paso decisivo, para facilitar la búsqueda de otros pacientes en todo el mundo” según explica Lyon quien reconoce que “nunca lo hubiéramos logrado de otra manera”. Así, se contactó con investigadores de Colombia, México, Francia, Alemania, Reino Unido y España, aquí concretamente con el Grupo de Investigación Traslacional en Genética del IIS La Fe.

El grupo de Genética del IIS La Fe, al igual que el resto de grupos participantes en el estudio, aporta sus resultados de secuenciación de nueva generación, que permite llevar a cabo exploraciones del genoma en aquellos niños en los que se observa retraso en el desarrollo. Un aspecto clave, señalan los investigadores de este grupo “es la gran similitud clínica que presentan todos los pacientes con mutaciones en este gen, a pesar de que en cada familia la mutación concreta es única y diferente al resto. No hay que olvidar que existen muchas causas posibles, ya que hay un gran número de genes que juegan un papel crítico en el desarrollo, y que no todas las variantes genéticas tienen la misma relevancia”.

En el estudio, en el que han participado médicos y científicos de todo el mundo, no sólo se describen los rasgos característicos del nuevo síndrome, sino que también ofrecen una hipótesis sobre la forma en que se produce. Se ha demostrado que el gen TAF1 se ve afectado en todos los pacientes, 12 de los cuales tienen una mutación en una sola letra del ADN, y otros dos tienen una copia extra del gen TAF1.

Aunque no está claro cómo los defectos del gen generan disfunción biológica, se sabe que el gen TAF1 codifica la mayor subunidad de un complejo de proteínas llamado TFIID (factor de transcripción 2D). Los factores de transcripción son proteínas que se unen a la doble hélice del ADN y ayudan a iniciar el proceso de transcripción, por el cual un gen genera el mensaje (instrucción) para que la célula fabrique una proteína específica.

"TAF1 es la subunidad más grande de un factor de transcripción que se une a lo que llamamos el promotor, la secuencia donde se activa cada gen. Mediante investigaciones previas, se sugirió que cuando TFIID no está colocado correctamente, la maquinaria que genera el mensaje de un gen no consigue la posición correcta. Esto podría interferir con todo el proceso por el cual muchos genes son activados y regulados por la célula".

El trabajo sobre los mecanismos moleculares asociados a mutaciones TAF1 y otros aspectos biológicos del nuevo síndrome seguramente continuará. Por ahora, sin embargo, Lyon dice que está contento de haber unido a sus colegas para llegar a un punto "donde somos capaces de informar a las familias sobre lo que está afectando a sus hijos. Es muy duro para los padres saber que ni siquiera existe un nombre para la enfermedad que sufre su hijo”