Descifran uno de los primeros pasos en la conversión de células adultas en células madre pluripotentes

Un trabajo liderado por un grupo de la Universitat de València y en el que ha colaborado la Unidad de Hepatología Experimental del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe de Valencia, ha descifrado uno de los primeros pasos en la conversión de las células adultas en células madre pluripotentes inducidas: la fisión de las mitocondrias. La investigación,  publicado en la revista Nature Communications,  da pistas sobre los primeros momentos de la creación de tumores y permite simplificar la generación de este tipo de células para su uso en Medicina Regenerativa.

Las células madre pluripotentes se han convertido en una herramienta fundamental en investigación biomédica y Medicina Regenerativa, si bien el proceso de reprogramación celular por el cual se producen todavía está envuelto en un halo de misterio. Las células madre pluripotentes inducidas (células iPS, del inglés induced-Pluripotent Stem cells) se obtienen en el laboratorio mediante manipulación genética a partir de células adultas extraídas de un organismo, como las células sanguíneas.

En el estudio, dirigido por el investigador Josema Torres, han participado el Departamento de Biología Celular y el de Bioquímica y Biología Molecular de la Universitat de València; además de la Unidad de Hepatología Experimental del IIS La Fe y el Centre de Medicina Regenerativa de Barcelona.

La investigació, Early ERK1/2 activation promotes DRP1-dependent mitochondrial fission necessary for cell reprogramming no sólo demuestra que la fisión mitocondrial es un paso esencial para el proceso de reprogramación celular sino que, además, descifra el mecanismo molecular que controla la fragmentación de las mitocondrias e identifica a las proteínas implicadas en ejecutarlo.

Por sus propiedades de división indefinida y pluripotencia, las células iPS constituyen una fuente ilimitada de cualquier tipo celular adulto, lo que permite obtener a partir de ellas las células afectadas en una enfermedad, que de otra manera no serían accesibles, en un número suficiente para su estudio.

De esta forma, se puede investigar en el laboratorio qué funciona mal en las células enfermas de un individuo para que den lugar a la manifestación de la enfermedad. Estas cualidades las colocan en un lugar privilegiado para constituirse, en un futuro no muy lejano, como herramienta esencial en Medicina Regenerativa y en la industria farmacéutica.

“Nuestro trabajo ha identificado la fisión mitocondrial como la primera barrera fisiológica que las células adultas tienen que salvar para llegar a ser pluripotentes. Además, hemos descifrado el mecanismo molecular que regula este proceso de fisión mitocondrial, identificando dianas moleculares para la mejora o inhibición del proceso”, ha indicado Josema Torres.

La fisión mitocondrial es un proceso por medio del cual se dividen las mitocondrias (orgánulos celulares que son los responsables de la producción de energía en las células). Uno de los hechos que llama la atención de este estudio es la similitud del proceso de reprogramación celular con el proceso de transformación de células normales en células tumorogénicas por activación de oncogenes. “De hecho, nuestro equipo y otros laboratorios habíamos observado que tanto las células iPS como las células tumorales tienen mitocondrias pequeñas que favorecen su rápido crecimiento” dice Josema Torres, “lo que nos llevó a investigar si la fisión mitocondrial era importante para la conversión de las células adultas en células iPS”.

Más allá de que este trabajo abre la puerta a simplificar la generación de células iPS mediante el uso de activadores de la fisión mitocondrial, los investigadores han remarcado las similitudes entre la reprogramación celular, y la transformación de células sanas por oncogenes. Este hecho hace pensar en que los conocimientos descifrados en este estudio pueden ser muy valiosos para entender los primeros pasos de generación de tumores. Así, la modulación de las dianas identificadas en el proceso de fisión mitocondrial descritas por los investigadores de la Universitat de València, podría ser de gran utilidad en tratamientos contra el cáncer.

Fragmentación de las mitocondrias

Josema Torres explica el mecanismo molecular que controla la fragmentación de las mitocondrias e identifica a las proteínas implicadas en ejecutarlo: “Observamos que la fisión mitocondrial durante la reprogramación celular dependía de la proteína Drp1 la cual, tras su activación, se acumulaba en la mitocondria y la estrangulaba hasta que la partía literalmente en dos” explica el investigador.

“Asimismo, intuimos el mecanismo molecular gracias a trabajos publicados durante el desarrollo de nuestro estudio, donde se relacionaba a las quinasas ERK1/2 con la activación de Drp1 y la fragmentación de las mitocondrias durante la transformación celular de células sanas por oncogenes” continúa el científico valenciano.

“Comprobamos que las quinasas ERK1/2 eran activadas durante la reprogramación celular y activaban a su vez a Drp1, causando su acumulación en la mitocondria y dando lugar a la fisión de estos orgánulos” continúa Torres. “Lo más sorprendente y laborioso para nosotros fue encontrar el factor responsable de la activación de ERK1/2 durante las primeras etapas de la reprogramación celular. Observamos que durante esta primera fase del proceso la expresión de un regulador negativo de las quinasas ERK1/2, la fosfatasa de proteínas Dusp6, era reprimida. De forma que la represión de este regulador negativo de ERK1/2 era el primer responsable de que estas quinasas se activaran en las células y ocasionaran la translocación de Drp1 a la mitocondria para causar la fisión mitocondrial” concluye Josema Torres.

La investigación ha sido financiada por el proyecto PI12/00638 del Fondo de Investigación Sanitaria Carlos III en colaboración con Fondos FEDER “Una manera de hacer Europa”, concedido a Josema Torres.

Javier Prieto, Marian León, Xavier Ponsoda, Ramón Sendra, Roque Bort, Raquel Ferrer-Lorente, Ángel Raya, Carlos López-García, Josema Torres: Early ERK1/2 activation promotes DRP1-dependent mitochondrial fission necessary for cell reprogramming. Nature Communications. Marzo 2016 DOI: 10.1038/ncomms11124