El grupo de Biomedicina Molecular, Celular y Genómica del IIS La Fe concluye que la metformina recupera capacidad motora y reduce las alteraciones psiquiátricas en ratones con húntington

El equipo de investigación en Biomedicina Molecular, Celular y Genómica (BMCG) del IIS La Fe ha publicado un artículo en la revista Experimental and Molecular Medicine sobre los efectos de ingesta de metformina en la evolución de algunas de las principales manifestaciones de la enfermedad de Huntington. Concretamente sobre la capacidad motora y sobre las alteraciones psiquiátricas en modelo animal.

La metformina es un fármaco antidiabético de administración oral que se utiliza para frenar el exceso de glucosa en la sangre. Según el estudio publicado por el equipo del grupo de investigación en BMCG del IIS La Fe, la activación de la enzima AMPK mediante metformina en modelos animales, tanto roedores enfermos de Huntington como en invertebrados que expresan poliglutaminas (Caenorhabditis elegans), induce protección celular, reduce la agregación de la huntingtina mutante (mHtt) y reduce la inflamación.

El artículo destaca que los ratones tratados con este fármaco recuperan la capacidad motora, todo lo contrario que sus compañeros de camada a los que no se le ha administrado metformina. Además, la ingesta de metformina reduce las alteraciones psiquiátricas en estos roedores.

La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurológica que supone un trastorno hereditario, progresivamente degenerativo, del sistema nervioso central, que se manifiesta en la vida adulta. Se caracteriza por corea (movimientos involuntarios del músculo), alteraciones del comportamiento y demencia.

Buscando activadores de AMPK para un ensayo clínico

Este artículo, titulado Metformin treatment reduces motor and neuropsychiatric phenotypes in the zQ175 mouse model of Huntington disease, se enmarca en un proyecto financiado por la Fundació La Marató de TV3 (Preclinical testing of drugs against the toxic effects of mutant huntingtin in murin models of HD, ref: 559). El objetivo de este proyecto era ensayar varios activadores de la enzima AMPK, que es una reguladora de la homeostasis energética celular, como estrategia terapéutica en la enfermedad de Huntington. AMPK, además de mantener los niveles energéticos, es capaz de reaccionar al estrés celular de diversa naturaleza, como el que produce la mHtt.

La hipótesis del equipo era que, activando AMPK en mamíferos, se reduciría la toxicidad celular causada por mHtt y por tanto se cortaría de raíz la causa de la enfermedad. Esta reducción de la toxicidad, según los investigadores, se debe la activación de la autofagia y mecanismos colaterales, como la reducción de la inflamación.

En el artículo que se acaba de publicar, los investigadores han descubierto que activar AMPK empleando metformina en modelos animales -en roedores enfermos de Huntington y en invertebrados como C. elegans- induce protección celular, reduce la agregación de mHtt y también la inflamación.

Gracias a estos resultados, el equipo investigador obtuvo financiación en 2017 para desarrollar un ensayo clínico, doble ciego, controlado por placebo utilizando la metformina como agente terapéutico contra la enfermedad de Huntington (PI17/00011). Según el doctor Rafael Vázquez, autor de artículo publicado en Experimental and Molecular Medicine, 'si este estudio funciona, podríamos ampliar la cohorte y en un futuro no muy lejano podríamos soñar con que los médicos pudieran recetar metformina a los enfermos de Huntington para retrasar las apariciones de los efectos devastadores de la neurodegeneración'.

Datos sobre la enfermedad de Huntington

En España hay alrededor de 4.000 pacientes de Huntington y más de 15.000 personas afrontan el riesgo de haber heredado el gen de la EH porque tienen o tuvieron un familiar directo afectado. La enfermedad de Huntington aparece alrededor de los 40 años de media por lo que hasta hace unos pocos años, la persona portadora ya tenía descendencia cuando aparecían los primeros síntomas. Si a esto se añade que el patrón de herencia de la enfermedad es autosómico dominante, esto es, que la probabilidad de transmitir la enfermedad a su descendencia es de un 50% en cada gestación, es razonable pensar que un efecto fundador pudiese dar lugar a una expansión relativamente de la enfermedad.

Con la aparición del diagnóstico molecular de la enfermedad (el gen de la huntingtina se descubrió en 1993) y las técnicas de diagnóstico prenatal y diagnóstico genético preimplantacional, han permitido que las personas a riesgo de padecer la enfermedad puedan someterse voluntariamente a una prueba para saber si son portadores presintomáticos y tomar las decisiones reproductivas adecuadas para evitar transmitir la enfermedad a su descendencia

En la Comunitat Valenciana puede haber entre 500 y 550 pacientes. Algunos estudios indican que la prevalencia en algunas comarcas de la Comunitat Valenciana (La Safor y la Marina Alta) podría ser superior a otras regiones. Esto podría deberse a un efecto fundador debido a la presencia de la mutación en alguno o algunos pobladores procedentes de las Islas Baleares, donde la prevalencia de la enfermedad también parece ser superior a la media en España, que pudieron colonizar esas comarcas valencianas.

El Grupo de Investigación en Biomedicina Molecular, Celular y Genómica del IIS La Fe trabaja estrechamente con la Asociación Valenciana de la Enfermedad de Huntington (AVAEH) - perteneciente a la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER)-. La colaboración entre investigadores, pacientes y familiares es crucial para todas las partes implicadas para promover el conocimiento y la sensibilización de la sociedad la realidad de la enfermedad y sobre los problemas que sufren los afectados y sus familias y para apoyar y fomentar la investigación que se lleva a cabo en busca de tratamientos efectivos.