Un estudio liderado por el IIS La Fe profundiza en el conocimiento de una mutación responsable de las distrofias musculares de Duchenne y Becker

Un estudio multicéntrico español ha profundizado en la comprensión de las formas de expresión de una rara mutación del gen de la distrofina que es responsable de las distrofias musculares de Duchenne y Becker. El trabajo sugiere que esta mutación (deleción de los exones 45-55) podría utilizarse como modelo para la terapia génica frente a otras alternativas que están actualmente en fase de experimentación.

La investigación ha sido liderada por la Unidad de Enfermedades Neuromusculares Raras del IIS La Fe de Valencia en colaboración con la Unidad de Genética del Hospital San Pau de Barcelona, ambas pertenecientes al Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). También han participado numerosos centros hospitalarios de España y unidades de investigación del IIS La FE, la Universitat de València y la Universidad Autónoma de Barcelona.

Las mutaciones en el gen de la distrofina, que causan una deficiencia grave de la proteína distrofina, son responsables de la distrofia muscular de Duchenne (DMD), caracterizada por degeneración y debilidad muscular desde el comienzo de la infancia, pérdida de la capacidad de andar sobre los 13 años y fallecimiento alrededor de los 30. La deficiencia parcial de distrofina da lugar a la distrofia muscular de Becker (DMB), en la que se preserva la deambulación más allá de los 16 años y tiene una variabilidad más amplia tanto de edad de inicio como de gravedad. Otros fenotipos de distrofina incluyen la cardiomiopatía aislada y diferentes manifestaciones clínicas.

El estudio, publicado en la prestigiosa revista Annals of Neurology, se planificó hace 5 años con la búsqueda de portadores de esta mutación en los registros hospitalarios y a través de las asociaciones de enfermos. Los pacientes se agrupaban en focos regionales que compartían variantes fundadoras específicas (catalana, vasca, valenciana, murciana, etc.) trasmitidas por el cromosoma X, que permitieron hacer análisis hasta ahora inalcanzables.

La novedad fue descubrir que los portadores aparecían con una clínica dispar de distrofia de Becker, con cardiopatías que podían ser graves y mortales, podían manifestar trastornos cognitivos y conductuales o bien desenvolverse sin síntomas a lo largo de la vida. Para explicar esta variabilidad, se procedió a un análisis profundo del gen y de los factores que pueden modificar su expresión empleando los métodos más avanzados, pero no se detectó fallo alguno salvo la influencia de un gen modificador ya conocido. No obstante, en el Biobanco La Fe se ha conservado un valioso material biológico, entre el que se incluyen células inmortalizadas, que permitirá realizar estudios con nuevas tecnologías como el análisis integral del genoma y el transcriptoma del RNA de las células.

La principal aportación de este estudio es que desvela nuevas formas en las que se expresa el gen de la distrofina e intenta acotar los factores que ocasionan que esta mutación sea beneficiosa, con lo que se podría usar frente a las terapias génicas en fase de experimentación como la transferencia de un minigén o salto del exón. Además, permitirá indagar en los mecanismos que influyen en la gravedad de la cardiopatía dilatada y la conexión del gen de la distrofina con el desarrollo cerebral.

Una ayuda de la Fundación Isabel Gemio ha permitido costear la mayoría de los experimentos y financiar al becario predoctoral Javier Poyatos, que ha sostenido el hilo de la investigación.

Javier Poyatos-García, Pilar Martí, Alessandro Liquori, Nuria Muelas, Inmaculada Pitarch, Luis Martinez-Dolz, Benjamin Rodríguez, Lidia González-Quereda, Maria Damiá, Elena Aller, Marta Selva-Giménez, Roger Vílchez, Jordi Díaz-Manera, Jorge Alonso-Pérez, José Eulalio Barcena, Amaia Jáuregui, Josep Gámez, Jesús Ángel Aladrén, Ariadna Fernández, Marisol Montolio, Inmaculada Azorín, David Hervas, Ana Casasús, Marisa Nieto, Pía Gallano, Teresa Sevilla, Juan Jesús Vílchez. Dystrophinopathy Phenotypes and Modifying Factors in DMD Exon 45-55 Deletion, Annals of Neurology. https://doi.org/10.1002/ana.26461