Un trabajo pionero del IIS La Fe en la alianza europea de investigación para Big Data en cáncer hematológico: HARMONY Alliance

Utilizar la analítica de Big Data y la Inteligencia Artificial para mejorar la atención a los pacientes con cáncer hematológico. Ese es el objetivo de la Alianza HARMONY, una gran asociación público-privada europea que fue cofundada por el Instituto de Investigación Sanitaria La Fe. "HARMONY ha sido un verdadero pionero en muchos sentidos", afirma el copresidente de HARMONY, el doctor Guillermo Sanz.

El director científico del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe) se muestra visiblemente orgulloso:

"Cuando HARMONY se puso en marcha en 2017, no existía ningún proyecto comparable sobre Big Data en hematología. Estábamos convencidos de que el Big Data y la Inteligencia Artificial podrían mejorar la vida de los pacientes con cáncer hematológico, por ejemplo, revelando nuevos biomarcadores. Hemos conseguido mucho, especialmente en leucemia mieloide aguda, que fue nuestro proyecto piloto", afirma Sanz.

Uno de los impresionantes logros de HARMONY Alliance es el desarrollo de la plataforma de macrodatos HARMONY, que contiene registros de datos anonimizados de decenas de miles de pacientes con cáncer hematológico. Esta infraestructura de investigación única, con un data lake y herramientas avanzadas de análisis de macrodatos, se está utilizando para acelerar el desarrollo de tratamientos más eficaces para pacientes con neoplasias hematológicas.

HARMONY Alliance es una asociación público-privada para Big Data en Hematología que incluye a más de 100 organizaciones como asociaciones médicas europeas, hospitales, institutos de investigación, organizaciones de pacientes (el HARMONY Patient Cluster), empresas farmacéuticas y de TI. HARMONY Alliance está financiada por la Iniciativa de Medicamentos Innovadores (IMI, ahora llamada Iniciativa de Salud Innovadora, IHI, por sus siglas en inglés) de la Comisión Europea y actualmente está llevando a cabo dos proyectos: HARMONY (enero de 2017-junio de 2023) y HARMONY PLUS (octubre de 2020-septiembre de 2023). Además de los proyectos de investigación que explotan la plataforma de macrodatos HARMONY, HARMONY Alliance ha desarrollado conjuntos de resultados básicos para MH, ha iniciado proyectos de evaluación de tecnologías sanitarias y ha organizado actividades con múltiples partes interesadas.

Desarrollo de herramientas de datos innovadoras para acelerar la investigación hematológica

El IIS La Fe coordina HARMONY junto con el Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (ISBAL). La alianza se enfrentó a algunos retos antes de que los equipos de investigación y datos de HARMONY pudieran empezar a trabajar con la plataforma Big Data. Por ejemplo, era necesario desarrollar un nuevo método denominado ‘anonimización de facto’. Este método garantiza la privacidad de los datos de los pacientes, al tiempo que permite añadir nuevos datos a los registros de pacientes que ya están en la plataforma.

Sanz: "El nuevo reglamento europeo sobre protección de datos -el GDPR- se instaló justo en el momento en que se lanzó HARMONY. Así que tuvimos que desarrollar un método novedoso que respetara el GDPR, así como las normativas nacionales de los 12 países que participaban en HARMONY en ese momento". La anonimización de facto permite actualizar la evolución de la enfermedad en los pacientes sin desanonimizar los datos. Este método será muy útil para todos los proyectos europeos que utilicen data lakes. Ha sido un gran reto desarrollar este método único HARMONY. También podría ser una de las razones por las que el IMI (ahora rebautizado IHI) nos ha concedido un año y medio más para completar el proyecto HARMONY".

En los primeros años, las actividades de investigación de HARMONY Alliance se centraron en siete tipos de cáncer hematológico: leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia linfocítica crónica (LLC), síndromes mielodisplásicos (SMD), mieloma múltiple (MM), linfoma no hodgkiniano (LNH) y cánceres hematológicos pediátricos. Más recientemente, el ámbito de aplicación se amplió para abarcar toda la gama de neoplasias hematológicas (es decir, cánceres de la sangre), incluyendo también, por ejemplo, la leucemia mieloide crónica (LMC), las neoplasias mieloproliferativas (NMP), el linfoma de Hodgkin (LH) y la macroglobulinemia de Waldenström (MW) en un nuevo proyecto subvencionado por la IMI, Harmony Plus.

Implicar a todas las partes interesadas

Otro reto de HARMONY fue implicar en la alianza a todas las partes interesadas: Hospitales europeos, institutos de investigación, asociaciones médicas, organizaciones de pacientes, empresas farmacéuticas, empresas de TI, organismos de evaluación de tecnologías sanitarias y agencias reguladoras.

Sanz: "Al principio de HARMONY, hace seis años, participaban unos cincuenta socios. Recuerdo que los representantes de IMI afirmaron que el tamaño de la alianza sería a la vez un punto fuerte y un punto débil. Efectivamente, un consorcio tan grande es muy difícil de gestionar. Sin embargo, hemos conseguido mantener la unidad de la alianza con la ayuda crucial de la Asociación Europea de Hematología, también cofundadora de HARMONY. De hecho, hemos crecido sustancialmente. En la actualidad, más de 150 organizaciones participan en HARMONY. Además de los socios fundadores, hemos creado el concepto de "miembros asociados", organizaciones que aportan datos y que también pueden presentar proyectos de investigación."

Garantizar la calidad de los datos

Como resultado de la acción concertada de todas las partes interesadas, la alianza había identificado más de 150.000 conjuntos de datos de pacientes para 2022 y había transferido más de 80.000 conjuntos de datos a la plataforma de macrodatos HARMONY. Además, se ha creado un comité de supervisión de la calidad de los datos. Presidido por Sanz, este comité garantiza que sólo se introducen en la plataforma datos de alta calidad. Aunque la mayoría de los registros de datos de la plataforma fueron aportados por instituciones académicas, las empresas farmacéuticas también han compartido datos de varios ensayos clínicos. Es la primera vez que esto ocurre.

Sanz: "Es muy valioso que instituciones públicas y privadas colaboren y compartan datos; lo considero uno de los mayores logros de HARMONY. Demuestra que la plataforma y las medidas de protección de datos son suficientemente sólidas y seguras."

Facilitar tratamientos a medida

Las enormes inversiones realizadas por la alianza han dado sus frutos. Especialmente en el campo de la LMA, HARMONY ha aportado importante información novedosa que puede beneficiar a los pacientes en el futuro.

"La plataforma Big Data contiene conjuntos de datos de decenas de miles de pacientes con LMA, incluidos datos de alta calidad sobre mutaciones genómicas. Los investigadores de HARMONY han descubierto que la co-ocurrencia de ciertas mutaciones tiene un impacto sustancial en el resultado de los pacientes con LMA. Así pues, estas mutaciones pueden actuar como biomarcadores que ayuden a los médicos a decidir si un paciente concreto puede beneficiarse de un trasplante de células madre o si bastaría con un tratamiento menos intensivo. Estos resultados no podrían haberse obtenido sin el uso de Big Data".

Acelerar la toma de decisiones

Recientemente, HARMONY se ha embarcado en colaboraciones con agencias reguladoras para acelerar la evaluación de nuevos fármacos. En la actualidad, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) utiliza datos de ensayos clínicos para decidir si se aprueban nuevos fármacos. Los participantes en los ensayos clínicos constituyen un subgrupo muy seleccionado de pacientes, por lo que los resultados del ensayo pueden no ser representativos de muchos otros pacientes con la misma enfermedad. Por ello, la EMA está muy interesada en utilizar datos recogidos directamente de pacientes en entornos reales en el proceso de toma de decisiones.

Sanz: "La información recopilada en el mundo real no puede ser utilizada por la EMA en la actualidad porque es demasiado heterogénea. Ahora pretendemos utilizar la plataforma HARMONY Big Data para simplificar el diseño de los ensayos clínicos. Los resultados de los pacientes que reciben un medicamento en investigación podrían compararse con los resultados de los pacientes de nuestra plataforma que recibieron el tratamiento estándar. Este diseño de un solo brazo reduciría sustancialmente los costes y la duración de los ensayos clínicos. Además, los ensayos clínicos suelen ser largos porque utilizan resultados a largo plazo, como la "supervivencia global", y porque se tarda en reclutar suficientes pacientes que cumplan los criterios de selección. La identificación de resultados a corto plazo que pudieran actuar como sustitutos de la supervivencia global aceleraría los ensayos clínicos. Como resultado, los pacientes podrían tener un acceso más rápido a fármacos más eficaces y menos tóxicos, a un precio de mercado reducido. Sin embargo, todavía tenemos que aumentar el número de conjuntos de datos del mundo real en la plataforma de macrodatos HARMONY para que esto sea posible. Se trata de un esfuerzo continuo".

Establecer colaboraciones transatlánticas

Como antiguo jefe de la Sección de Hematología Clínica del Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Sanz es un experto en el campo de los SMD. Participa activamente en los proyectos de investigación de HARMONY en SMD, y recientemente ha conectado la alianza con expertos en SMD de Latinoamérica y Norteamérica.

Sanz: "Al principio nos centramos en Europa, pero en un momento dado pudimos poner en marcha colaboraciones con otras partes del mundo. Conectar con los grupos estadounidenses de SMD fue un paso importante para que nuestra comunidad creciera. Sin embargo, la normativa es diferente allí, por lo que debemos encontrar la manera de compartir los datos entre los dos continentes. Resolver esto será crucial para futuros estudios en los que participen instituciones de ambos lados del Atlántico."

Preparando la Fundación de Investigación HARMONY Alliance

Dado que la financiación de la IMI finaliza en septiembre de 2023, la alianza trabaja ahora en un plan de sostenibilidad, que desembocará en la fundación de investigación HARMONY Alliance. Independientemente de los detalles concretos de los planes, los esfuerzos de la alianza se traducirán en aplicaciones en la clínica y en innovaciones de datos en el futuro.

"Todos los implicados en HARMONY están convencidos de que este proyecto debe continuar en el futuro porque los pacientes se benefician. Mi esperanza es que la alianza siga valorando su carácter multiparticipativo, porque es una de las cosas que hacen único a HARMONY. Necesitaremos la ayuda de las partes interesadas de toda Europa para seguir aumentando la cantidad de datos en la plataforma, de modo que podamos seguir mejorando la atención a los pacientes con cáncer hematológico en todo el mundo", concluye Sanz.

En el Hospital La Fe, toda la información de los pacientes se almacena en historias clínicas electrónicas. En los últimos diez años se han almacenado datos de unos 400.000 pacientes. Las historias clínicas pueden incluir más de 100.000 variables por paciente, desde imágenes médicas a datos clínicos, datos genómicos, datos geográficos, resultados notificados por los pacientes, información sobre tratamientos, costes de los tratamientos, número de veces que el paciente ha acudido a la consulta externa, etc. Este gran esfuerzo de digitalización, liderado por el grupo del Dr. Bernardo Valdivieso, ha permitido al IIS La Fe convertirse en uno de los miembros del proyecto EHDEN, que es otro importante proyecto de Big Data financiado por la CE. Además, el IIS La Fe es la única institución española que ha sido autorizada a aportar datos a la Red de Análisis de Datos e Interrogatorios en el Mundo Real (DARWIN EU) de la EMA. DARWIN EU aporta datos reales de toda Europa sobre enfermedades, poblaciones y usos y resultados de los medicamentos. Esto debería servir de apoyo a la toma de decisiones reguladoras. En enero de 2023, la CE puso en marcha la Iniciativa Europea de Imagenología del Cáncer (EUCAIM) para mejorar el uso de soluciones innovadoras basadas en datos para el tratamiento y la atención del cáncer. EUCAIM trabajará para crear una infraestructura digital que conecte recursos y bases de datos de imágenes del cáncer en toda la UE, garantizando al mismo tiempo el cumplimiento de normas éticas estrictas, la confianza, la seguridad y la protección de los datos personales. En este nuevo proyecto participan unos cien socios de toda Europa, y su director científico es el grupo del Dr. Luis Martí-Bonmati, del IIS La Fe, que trabaja en radiología e imagen digital. Este grupo lidera varios proyectos europeos sobre imagen digital en el campo de la investigación del cáncer.

La Fe está muy bien preparada para competir en las diferentes iniciativas de la CE y sus convocatorias IHI porque tenemos este rico recurso de Big Data con un alto control de calidad. Esto es algo de lo que nuestro instituto puede estar orgulloso. – Guillermo Sanz