Investigadores del IIS La Fe y la UV avanzan en la integración de la metabolómica en el estudio in vitro de la hepatotoxicidad por nuevos medicamentos

Un artículo de la Unidad Mixta de Investigación en Hepatología Experimental del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe) ha demostrado el potencial de la metabolómica para el estudio de la hepatotoxicidad de nuevos medicamentos gracias a su relevancia como herramienta para descubrir nuevos biomarcadores.

La hepatotoxicidad o lesión hepática inducida por medicamentos (DILI por sus siglas en inglés, Drug-Induced Liver Disease) es una de las reacciones clínicas adversas más frecuentes y una causa relevante de morbilidad y mortalidad. Es una de las principales causas de la retirada de medicamentos, tanto en las fases iniciales de desarrollo como cuando se encuentran aprobados y en uso clínico. Por ello constituye una preocupación crucial para la industria farmacéutica, con repercusión sanitaria y económica.

El equipo de investigadores del IIS La Fe, Universitat de València (UV), integrados en el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), ha estudiado diversos aspectos de la hepatotoxicidad de medicamentos, con el fin de identificar nuevos biomarcadores para DILI basados en la metabolómica. Este trabajo ha confirmado que la integración de la metabolómica para el estudio de la hepatotoxicidad tanto en estudios in vivo (con pacientes que han experimentado episodios de hepatotoxicidad) como in vitro (utilizando hepatocitos en cultivo como modelo del hígado humano), proporciona una valiosa información para profundizar en los mecanismos de hepatotoxicidad y para anticipar sus efectos.

Identificar y modificar la hepatotoxicidad

De esta manera, se integra una herramienta innovadora, altamente sensible, que permite abordar con éxito la investigación de la potencial hepatotoxicidad de nuevos medicamentos en fases muy tempranas de su desarrollo, evitando así una retirada prematura del mercado debido a la detección tardía de eventos hepatotóxicos graves.

"Lograr que un método ultrasensible para detectar cambios metabólicos sea, al mismo tiempo, robusto, reproducible y ofrezca resultados comparables, incluso cuando los experimentos se realizan en momentos distintos, ha sido una tarea ardua. Este aspecto ha sido fundamental para el éxito de esta tecnología en el estudio de la hepatotoxicidad" ha explicado la doctora Marta Torres, investigadora Ramón y Cajal de la UV, integrada en la Unidad Mixta y autora del estudio.

"El desafío primordial sigue siendo la capacidad de identificar la posible hepatotoxicidad de un nuevo medicamento en las etapas tempranas del desarrollo, con el objetivo de modificarlo o de seleccionar análogos con efectos terapéuticos similares y menores efectos tóxicos" ha señalado el doctor José V. Castell, investigador emérito del IIS La Fe y responsable de la Unidad Mixta de Investigación en Hepatología Experimental.

Trayectoria consolidada en el estudio de hepatotoxicidad de fármacos y metabolómica

En el ámbito de las ómicas, disciplinas que emplean tecnologías innovadoras y disruptivas para investigar fenómenos biológicos, la metabolómica ha surgido recientemente como una herramienta destacada en el campo de la investigación biomédica. Sus avances han sido notables, contribuyendo significativamente tanto al desarrollo de compuestos con actividad biológica como al diagnóstico biomédico.

La Unidad Mixta de Investigación en Hepatología Experimental, perteneciente al Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (UV-IIS La Fe) y afiliada al Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd) y al Centro de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-Bbn), posee una sólida y acreditada trayectoria en el estudio de la hepatotoxicidad de fármacos. A lo largo de los últimos años, ha estado desarrollando estrategias innovadoras para examinar con mayor detalle y precisión los efectos adversos que un medicamento podría tener en el hígado.

El principio de la toxicometabolómica, que se refiere a la aplicación de la metabolómica al estudio de la toxicidad, se basa en un concepto fundamentalmente sencillo. Dentro de cada célula viva, existe una variedad de pequeñas moléculas, conocidas como metabolitos, que participan en los procesos bioquímicos que en ella tienen lugar. Cuando una célula se expone a una sustancia bioactiva, dicha sustancia puede interferir con el metabolismo celular normal, alterando el discurrir normal de esos procesos y, por ende, afectando las concentraciones de esos metabolitos intracelulares. Algunas de estas alteraciones son irrelevantes o inofensivas para la célula, mientras que otras implican cambios metabólicos significativos, siendo causa de disfunción, toxicidad y, en ocasiones, la muerte celular. Por tanto, al analizar los cambios globales que un nuevo fármaco induce en el conjunto de metabolitos presentes en la célula (metaboloma) y evaluar su relevancia bioquímica, podemos obtener una visión más precisa de sus previsibles efectos hepatotóxicos.

Hasta hace unos años, el análisis del metaboloma celular era genuinamente complejo. Sin embargo, la introducción de un método de separación altamente eficiente, como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), junto con la detección precisa de la masa de los metabolitos y de los fragmentos resultantes tras ser sometidos a un haz de electrones en el espectrómetro de masas, ha facilitado notablemente la identificación precisa de los metabolitos presentes en la muestra. Además, de que la intensidad de la señal proporciona información sobre cambios en la abundancia relativa de dichos metabolitos.

Quintás G, Castell JV and Moreno-Torres M (2023) The assessment of the potential hepatotoxicity of new drugs by in vitro metabolomics. Front. Pharmacol. 14:1155271. doi: 10.3389/fphar.2023.1155271