Estudio de la deleción espontánea de los exones 45-55 en el gen DMD y su aplicación como modelo de terapia génica. Análisis de factores condicionantes del fenotipo y estudio del modelo celular

Doctorando: Javier Poyatos García

Grupo de investigación en Patología Muscular y Ataxias

Directores: Juan Jesús Vílchez, Teresa Sevilla, Rafael Vázquez

Resumen

La deleción de los exones 45 al 55 en el gen DMD (del45-55) se ha postulado como un interesante modelo terapéutico, mediante el que se podrían beneficiar hasta 49% de pacientes con distrofia muscular de Duchenne. Sin embargo, ésta se expresa con una gran variabilidad clínica, observando sujetos asintomáticos, mientras que otros presentan debilidad muscular, así como alteraciones cardiacas severas. El objetivo de la presente tesis doctoral es llevar a cabo un profundo análisis de la del45-55 para tratar de desvelar los factores que promueven su presentación de manera asintomática, de forma que pueda replicarse como modelo de terapia para la distrofia muscular de Duchenne.

El trabajo desarrollado mediante esta tesis doctoral confirma que la del45-55 es una mutación capaz de segregar una gran cantidad de casos asintomáticos o benignos y es responsable de diversos efectos fundadores. Sin embargo, también puede dar lugar casos graves con importantes limitaciones funcionales, serias complicaciones cardiacas y alteraciones cognitivas, todo ello ocasionando cierto acortamiento en la esperanza de vida. A pesar de la extensiva búsqueda de factores modificadores realizada en este estudio, y las asociaciones encontradas, los mecanismos patológicos responsables de la variabilidad permanecen, en gran parte, desconocidos.

Además, se evaluó como prueba de concepto el potencial como terapia la introducción de la del45-55 mediante el sistema de edición génica CRISPR-Cas9 en una línea de mioblastos DMD, con el fin de recuperar la expresión de distrofina.

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