Characterization of the epigenetic modifications in human uterine leiomyomas and evaluation of their potential as therapeutic targets in vitro

Doctoranda: María Cristina Carbajo García

Biología reproductiva y Bioingeniería en Reproducción humana

Directores: Antonio Pellicer Martínez y Hortensia Ferrero Cháfer

Resumen:

Los miomas o fibromas uterinos (UL) son los tumores benignos más frecuentes en las mujeres en edad reproductiva. Su patología tumoral permanece desconocida, lo que dificulta el desarrollo de tratamientos seguros y eficaces. Las modificaciones epigenéticas están implicadas en el desarrollo de los tumores y pueden revertirse mediante agentes químicos. El objetivo principal de esta tesis es describir los mecanismos epigenéticos, en relación con la metilación del ADN y la modificación de las histonas, implicados en el desarrollo de los UL, los cuales podrían ser nuevas opciones terapéuticas para tratarlos. Nuestros resultados revelaron una mayor metilación del ADN en los UL en comparación con el miometrio (MM) adyacente. Esta metilación aberrante provoca la hipometilación/sobreexpresión de oncogenes y la hipermetilación/infraexpresión de genes supresores de tumores. En consecuencia, se alteran procesos importantes en la fisiología de los UL, como la proliferación, invasión, vesículas extracelulares, metabolismo, deposición de la matriz extracelular (ECM) y la vía Wnt/β-catenina. Además, la inhibición de las metiltransferasas de ADN mediante el tratamiento con 5-aza-CdR inhibe la proliferación celular, formación de ECM y la vía de señalización Wnt/β-catenina en las células HULP in vitro. Por otro lado, encontramos una alterada acetilación en la lisina 27 de la histona 3, causando la hiperacetilación/sobreexpresión de oncogenes y la hipoacetilación/infraexpresión de genes supresores de tumores en el UL, que están relacionados con el sistema inmunitario, angiogénesis, invasión, alteración del metabolismo, deposición aberrante de ECM, y la desregulación de las vías Wnt/β-catenina y TGFβ.  La reversión de la desacetilación de las histonas mediante el tratamiento con SAHA induce la reducción del depósito de ECM, disminuye la progresión del ciclo celular y la proliferación celular en las células de UL in vitro, lo que conllevaría a la inhibición del crecimiento del UL. En conclusión, la metilación del ADN y la acetilación de histonas son un desencadenante clave de la patogénesis del UL. Además, dirigirse a las enzimas que catalizan estos cambios epigenéticos es un prometedor enfoque terapéutico para tratar a las pacientes con UL. 

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