Espectro clínico y genético de las ataxias cerebelosas hereditarias en la Comunidad Valenciana

Doctoranda: Raquel Baviera Muñoz
Dirigida por: Dr. Luis Bataller

Grupo de Patología Neuromuscular y Ataxias

Las ataxias cerebelosas hereditarias son enfermedades muy heterogéneas clínica y genéticamente. Las técnicas de secuenciación genética masiva (NGS) han permitido identificar un gran número de genes causales de ataxia. Asimismo, en los últimos años se han reconocido expansiones dinámicas responsables de formas de ataxia dominante (NOP56, FGF14) y recesiva (RFC1).

Hipótesis: El espectro de mutaciones responsables de las ataxias cerebelosas hereditarias es extraordinariamente variable. Las NGS son herramientas diagnósticas de elevado rendimiento en el estudio diagnóstico de las ataxias cerebelosas hereditarias. El cribado sistemático de expansiones pentanucleotídicas o hexanucleotídicas contribuirá a establecer la frecuencia de éstas en nuestra área geográfica, así como a su caracterización fenotípica. Profundizar en el estudio clínico y genético de nuestros pacientes mejorará los algoritmos diagnósticos actuales.

Objetivos: Analizar mediante técnicas de secuenciación masiva los pacientes de nuestra área geográfica sin diagnóstico. Realizar un cribado sistemático de la ataxia espinocerebelosa tipo 36 (SCA36) para conocer la prevalencia y espectro fenotípico en nuestra serie. Caracterizar el espectro fenotípico de los genes más más frecuentes en nuestra serie y realizar estudios de correlación fenotipo-genotipo. Revisar cual es la estrategia diagnóstica más apropiada en nuestra área geográfica.

Métodos: Se trata de un estudio observacional, analítico, transversal y unicéntrico. Se han incluido casos índice familiares o esporádicos con síndrome cerebeloso progresivo no congénito valorados desde enero de 2012 hasta septiembre de 2022. En todos los pacientes se excluyeron mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) convencional expansiones trinucleotídicas en ATXN1 (SCA1), ATXN2 (SCA2), ATXN3 (SCA3), CACNA1A (SCA6), ATXN7 (SCA7), ATXN8 (SCA8), PPP2R2B (SCA12), TBP (SCA17), ATN1 (DRPLA) y FXN (ataxia de Friedreich). Los probandos
sin diagnóstico tras estudio de expansiones trinucleotídicas se estudiaron con exoma clínico (CES). El cribado de SCA36 se realizó con PCR convencional y Repeat-primed PCR (RP-PCR) en casos sin diagnóstico y presentación AD o esporádica.

Resultados: Se han valorado 297 familias, de las cuales 99 (33.3%) corresponden aataxias por expansiones trinucleotídicas. La forma AD más frecuente fue SCA3 (10.8%) y la ataxia de Friedreich la AR más frecuente (8.1%). Se realizó CES a 130 casos índice. Se alcanzó el diagnóstico definitivo en 50 familias (39%). El diagnóstico molecular más frecuente fue la ataxia por mutación en SPG7 (n=15). El fenotipo más frecuente de los pacientes con SPG7 fue el de ataxia espástica (57%). Los casos heterocigotos compuestos presentaban edad de inicio más precoz (p <0.05) y mayor frecuencia de fenotipos complejos (p <0.05) que los homocigotos. El cribado de SCA36 en casos con presentación AD y esporádicos ha revelado que es la segunda
ataxia AD más frecuente en nuestra población tras SCA3. Se ha confirmado la existencia de efecto fundador mediante estudio de haplotipo.

Conclusiones: El CES es una herramienta adecuada aunque insuficiente para desentrañar la heterogeneidad genética de las ataxias, ya que no resolvió el diagnóstico en la mayoría de casos (61%). SPG7 es la segunda ataxia AR más frecuente tras la enfermedad de Friedreich. SCA36 es la segunda ataxia AD tras la SCA3, por lo que en casos con presentación AD de nuestra área geográfica es conveniente el análisis de SCA36 con anterioridad a los estudios de secuenciación genética masiva.
 

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