Un estudio del IIS La Fe prueba en modelo animal una nueva terapia que retrasa la progresión de la retinosis pigmentaria

Las conclusiones del trabajo, publicado en la revista de la Federation of American Societies for Experimental Biology (FASEB), suponen un avance en la búsqueda de nuevas terapias farmacológicas antioxidantes y/o antiinflamatorias que permitan ralentizar la progresión de la retinosis pigmentaria y, con ello, retrasar la ceguera independientemente del defecto genético que presenten los pacientes. El trabajo se ha realizado en un modelo de roedor de retinosis pigmentaria, el ratón rd10.

Según Regina Rodrigo, investigadora del Programa Miguel Servet tipo II del ISCIII y autora del artículo "es la primera vez que se propone la manipulación farmacológica de un factor de transcripción como HIF-1α como diana terapéutica de la retinosis pigmentaria. Este trabajo abre un nuevo campo de trabajo para el desarrollo de fármacos que puedan ralentizar la pérdida de visión en pacientes con retinosis pigmentaria". La investigadora del IIS La Fe asegura que el siguiente paso es determinar qué molécula o moléculas, reguladas por este factor de transcripción, serían las responsables de este efecto neuroprotector.

Manipulación de los niveles de HIF

El Grupo de Investigación Biomedicina Molecular, Celular y Genómica del IIS La Fe se ha centrado en evaluar si la retinosis pigmentaria en ratones rd10 iba acompañada de una pérdida gradual del metabolismo de oxígeno, como sugerían otros autores en otros modelos y en pacientes. Se postula que esta pérdida provocaría un aumento de oxígeno en la retina o hiperoxia, que generaría un daño oxidativo y aumentaría la muerte de los fotorreceptores.

Para evaluar si las retinas de los ratones rd10 estaban expuestas a hiperoxia, se determinó la cantidad de una molécula que se regula por oxígeno, el factor inducible por hipoxia alfa (HIF-1α). En condiciones normales de oxígeno o normoxia, HIF-1α es hidroxilado y degradado, mientras que en situaciones de hipoxia no se degrada, sino que se une a HIF-1β, se trasloca al núcleo y estimula la transcripción de multitud de genes relacionados con la angiogénesis, eritropoyesis, muerte celular, proliferación celular, glicólisis, etc.

Los investigadores del IIS La Fe han demostrado que los niveles de HIF-1α y algunos de sus genes diana, como el transportador de glucosa 1, el factor de crecimiento endotelial o la endotelina (GLUT1, VEGF, ET1, respectivamente) están disminuidos en la retina de los ratones rd10 antes y durante la degeneración de los fotorreceptores. Esto sugiere que existe un ambiente hiperóxico en la retina también en este modelo. En vista de estos resultados se decidió inhibir la degradación de este factor con un inhibidor de hidroxilasas, DMOG. La inyección intraperitoneal de DMOG en estos ratones es capaz de aumentar los niveles de HIF-1α y de sus dianas, de retrasar la muerte de los fotorreceptores, disminuir la inflamación y el estrés oxidativo. Por tanto, la estabilización de los niveles de HIF-1α podría ser una buena diana terapéutica para ralentizar la progresión de la retinosis pigmentaria .

En este sentido, cabe recordar que la manipulación de los niveles de HIF es de gran interés en Medicina. Por un lado, se están ensayando estrategias para su inactivación en el cáncer ya que esto reduciría la angiogéneisis, el proceso fisiológico que consiste en la formación de vasos sanguíneos nuevos a partir de los vasos preexistentes y la viabilidad de las células cancerosas. También se están ensayando estrategias para su activación en anemias o situaciones de isquemia.

Los trabajos desarrollados por el equipo de Biomedicina Molecular, Celular y Genómica del IIS La Fe que han dado lugar a estos estudios, han sido posibles gracias a la financiación del Instituto de Salud Carlos III y la cofinanciación de los fondos FEDER.

Aproximaciones terapéuticas en retinosis pigmentaria

La retinosis pigmentaria constituye un grupo de enfermedades genéticas raras (1/4,000) que son la principal causa genética de ceguera en los países desarrollados. Actualmente hay descritas mutaciones en más de 300 genes distintos que conllevan principalmente a la degeneración progresiva los fotorreceptores (bastones y conos) de la retina. En primer lugar degeneran los bastones y, posteriormente los conos, muy probablemente por el microambiente tóxico que se genera como consecuencia de la inflamación y el estrés oxidativo.

Esto explica que los pacientes con retinosis pigmentaria pierdan la visión nocturna, dependiente de los bastones, en la adolescencia, la visión periférica en la edad adulta temprana y la visión central, de la que se encargan los conos, a una edad más avanzada.

A pesar de los avances en los mecanismos biológicos que originan la enfermedad, no se ha conseguido aún ningún tratamiento eficaz y permanente que permita restablecer la visión o interrumpir el curso natural de su evolución. Existen diversas aproximaciones terapéuticas como son la terapia génica, el reemplazo celular, los implantes electrónicos o el uso de sustancias neuroprotectoras.

Olivares-González L, Martínez-Fernández de la Cámara C, Hervás D, Millán JM, Rodrigo R. HIF-1α stabilization reduces retinal degeneration in a mouse model of retinitis pigmentosa. FASEB J. 2018 Jan 2. pii: fj.201700985R. doi: 10.1096/fj.201700985R. [Epub ahead of print] PMID: 29295858.