Investigadores del IIS La Fe y del CIBEREHD resuelven el enigma de la toxicidad idiosincrásica hepática por el antibiótico amoxiclina-clavulánico

La razón del fenómeno y la identificación de cuál de los dos componentes del medicamento es responsable de los efectos adversos hepáticos ha sido un tema polémico y controvertido.

Investigadores de la Unidad Mixta (UV-IISLaFe) de Hepatología Experimental, dirigida por el doctor José Vicente Castell e integrados en el CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), la Universitat de València e investigadores del IBIOMED de León, han abordado este problema en un trabajo que se acaba de publicar. El artículo, 'Molecular mechanisms of hepatotoxic colestasis by clavulanic acid: Role of NRF2 and FXR pathways', publicado en la revista Food and Chemical Toxicology, revela que "la hepatoxicidad por el consumo de medicamentos que contienen amoxicilina y ácido clavulánico es atribuible fundamentalmente a este último y no tanto a la amoxicilina", señala Petar Petrov, primer firmante del trabajo.

"La incidencia del fenómeno es muy baja, pero cuando ocurre, presenta síntomas graves. Para su estudio y para elucidar los posibles mecanismos se han utilizado cultivos de hepatocitos humanos como modelo del comportamiento del hígado humano" señala el doctor Ramiro Jover, autor senior de este trabajo.

La molécula responsable del daño hepático

La amoxicilina es un antibiótico de amplio espectro que actúa sobre muchas bacterias grampositivas y gramnegativas. Con la coadministración del ácido clavulánico se consigue que también actúe sobre las bacterias b-lactamasa positivas que destruyen a la amoxiciclina, ampliando así su espectro de acción y eficacia. Pese a ser una asociación muy segura y ampliamente utilizada, es responsable de algunos efectos hepáticos adversos, fundamentalmente colestasis e ictericia, en un reducido número de pacientes. Los síntomas suelen remitir espontáneamente en unas semanas tras la retirada del fármaco.

Durante años se ha especulado sobre cuál de los dos componentes del medicamento era el responsable de efectos hepáticos o si era más bien la acción combinada de ambos. En el estudio publicado, y tras evaluar los efectos de ambos compuestos por separado y en combinación sobre hepatocitos humanos, queda claro que el clavulánico es el componente responsable de la reacción adversa hepática que se observa.

Centrado en el protagonismo del ácido clavulánico, el trabajo aborda la cuestión de los mecanismos de su acción tóxica. El grupo de investigación ha hallado un importante número de alteraciones transcriptómicas inducidas por el clavulánico en 1.300 genes humanos relacionados con el metabolismo de los ácidos biliares, el colesterol y los lípidos. Concretamente, el ácido clavulánico reprime la expresión de transportadores biliares clave de los hepatocitos, lo que seguramente es la causa de la colestasis observada en los pacientes y está en la raíz de sus diferencias idiosincrásicas.

La Unidad de Hepatología Experimental, dirigida por el doctor José Vicente Castell, se dedica desde hace décadas al estudio de los mecanismos de la hepatotoxicidad por medicamentos. Ha participado en una treintena de proyectos europeos orientados a estos objetivos y aporta, con este trabajo, luz definitiva al enigma de los casos de toxicidad por la asociación amoxicilina-clavulánico. Continua así una dilatada y exitosa labor en el estudio de la hepatitis iatrogénica para tratar de comprender mejor y prevenir dichos riesgos, lo que se ha traducido en un importante reconocimiento internacional.

Petar D. Petrov, Polina Soluyanova, Sonia Sánchez-Campos, José V. Castell, Ramiro Jover, Molecular mechanisms of hepatotoxic cholestasis by clavulanic acid: Role of NRF2 and FXR pathways, Food and Chemical Toxicology, Volume 158, 2021, 112664, ISSN 0278-6915, https://doi.org/10.1016/j.fct.2021.112664.