El IIS La Fe amplía la búsqueda de las causas de las malformaciones fetales congénitas en pacientes sin diagnóstico después de una muerte perinatal

El Grupo de Investigación Traslacional en Genética del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe) ha puesto en marcha un proyecto para ampliar la búsqueda de las causas de las malformaciones fetales congénitas. Estas anomalías estructurales se producen en el 3% de los embarazos y se estima que un 70% tienen una causa genética.

A pesar de los avances en el estudio genético de las enfermedades raras de origen fetal, una gran parte de los casos queda sin diagnosticar. Se trata de enfermedades devastadoras que contribuyen a numerosas pérdidas fetales o que, en caso de nacimiento, producen importantes morbilidades que se pueden traducir en muerte en los primeros meses de vida o generar discapacidades graves a lo largo de la vida del paciente.

La identificación precoz de la base genética de las malformaciones fetales permitiría mejorar la asistencia perinatal, la toma de decisiones clínicas y el asesoramiento sobre el riesgo de recurrencia en futuras gestaciones. Las herramientas de diagnóstico prenatal disponibles, como el cariotipo, microarrays genómicos o secuenciación de exoma clínico, aportan un rendimiento diagnóstico el 6 y el 30%. El objetivo del equipo investigador del IIS La Fe es realizar un estudio genético exhaustivo en pacientes que han sufrido una muerte perinatal sin diagnóstico o con un resultado no concluyente en las pruebas genéticas rutinarias y en el estudio de exoma completo.

En busca de nuevas variantes genéticas

La estrategia consiste en la secuenciación del genoma completo con el fin de descubrir nuevas variantes genéticas que contribuyan al conocimiento de las malformaciones fetales para proporcionar un correcto asesoramiento genético a las familias afectadas.  El proyecto aplicará nuevas tecnologías genómicas a este grupo de enfermedades raras en las que el diagnóstico clínico y la investigación se ven dificultados por el tipo de paciente: se trabaja a contrarreloj al tratarse de gestaciones en curso y la interpretación de las variantes genéticas detectadas puede tener implicaciones sobre la vida del futuro recién nacido, lo que genera una elevada ansiedad y preocupación en las familias.

Según el equipo investigador, la principal limitación del diagnóstico genético de las anomalías estructurales fetales no es tanto técnica como de conocimiento. Esta es la razón por la que más de la mitad de los casos con estudios de exoma o genoma completos están actualmente sin resolver. El  equipo investigador confía en que el estudio de nuevas regiones de interés casos en los que se han descartado previamente la mayoría de las causas conocidas, permitirá ampliar el conocimiento y diagnóstico de este tipo de enfermedades.

Estas causas genéticas desconocidas pueden deberse a la implicación de genes que hasta ahora no se conocen o a la presencia de variantes en regiones no codificantes con función reguladora de la expresión de genes patogénicos. También pueden estar relacionadas con variantes estructurales que no perciben los métodos de diagnóstico habituales o con mutaciones intrónicas profundas que alteran el procesamiento de ARNm. Por lo tanto, el análisis de genoma completo en pacientes con resultados negativos previos mejorará el diagnóstico de las malformaciones fetales.

Impacto a largo plazo

Los recién nacidos vivos con malformaciones estructurales pueden tener serias limitaciones en las actividades básicas de la vida diaria. Es un grave problema que se traslada a toda la familia, debido al alto grado de dependencia que presentan estos pacientes. La posibilidad de identificar las causas genéticas en esta población es de suma importancia, no sólo desde el punto de vista científico, ya que supone un mayor conocimiento de los mecanismos de la embriogénesis, sino también desde el punto de vista social y sanitario.

Con este proyecto que ha recibido financiación del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), el equipo busca contribuir al desarrollo de una herramienta que ayude a las familias que carecen de un diagnóstico a conocer la posible causa de la enfermedad. Con ello, se podrían mejorar los aspectos de prevención y consejo genético a las familias que, tras tener un hijo con anomalías,  que no se atreven a dar el paso de tener más descendencia. Por otro lado, el proyecto abre las puertas a la propuesta de nuevos enfoques terapéuticos basados en los resultados de este estudio.

Comisión Clínica de malformaciones y cromosomopatías fetales

En la Comunidad Valenciana se estima una media de 200 casos anuales de muertes perinatales, según un estudio de la Conselleria de Sanidad. Esto representa una tasa de mortalidad perinatal media de 5,4 casos por 1.000 nacidos. El informe identifica las malformaciones congénitas como la causa del 20-30% de las muertes perinatales, sucesos que suponen un gran impacto emocional en las familias que lo padecen.

Para abordar estos casos, se creó la Comisión Clínica de malformaciones y cromosomopatías fetales del Hospital Universitari i Politècnic La Fe. Esta comisión está compuesta por 18 profesionales sanitarios que se reúnen semanalmente para garantizar un abordaje multidisciplinar en cada paciente. En total se valoran alrededor de 200 casos de fetos y neonatos polimalformados al año procedentes de toda la Comunidad Valenciana.

En el momento en el que se diagnostica o se sospecha de un síndrome mal formativo, cromosomopatía o enfermedad genética fetal durante la gestación, es necesaria una valoración multidisciplinar e integral de cada caso, llevada a cabo por expertos en medicina fetal como obstetras, neonatólogos, neuropediatras, cirujanos pediátricos, radiólogos, genetistas y anatomo-patólogos).

Además, desde 2022, funciona una consulta específica a la que acuden las mujeres y parejas que han perdido un bebé entre las 14 semanas y a término. Todos estos casos, con independencia de si presentaban malformaciones congénitas o no, son avaluados en la Comisión para su valoración con el fin de profundizar sobre las posibles causas, acompañar a las familias y asesorar de cara a futuras gestaciones.